Karim Mostafa Benzema, futbol kariyerine sekiz yaşında memleketi Bron Terraillon SC de başladı. Kulüpteyken arkadaşları tarafından Coco lakabını aldı ve Lyon gençlik akademisine karşı 10 yaş altı bir maçta iki gol attıktan sonra şehrin en büyük kulübünün dikkatini çekmeye başladı. 1990& larda Bron Terraillon ;un başkanı olan Serge Santa Cruz;a göre, Lyon yetkilileri genç oyuncuyu imzalamak amacıyla doğrudan onu ziyaret etmişti; ancak, Santa Cruz reddetti. Benzema nın babasıyla görüştükten sonra kulüp, oyuncunun Lyon ile yargılanmasına izin verdi. Duruşmanın ardından Karim Benzema resmen Lyon a katıldı ve kulübün akademisine alındı. Karim Benzema akademide gençlik kategorilerinde hızla yükseldi. Lyon üst düzey takım maçlarında bir ballboy olarak görev yaptı ve okulda (sağduyulu ve saygılı) bir öğrenci olarak tanımlandığında iyi performans gösterdi. 16 yaş altı seviyesinde, Benzema Fransa da 16 yaş altı genç oyuncular için yerel ligde (Championnat National des 16 ve) 38 gol attı. 2004-05 sezonu öncesinde Karim Benzema, kulübün Fransız futbolunun dördüncü bölümü olan Championnat de France amatör takımında oynayan yedek takımına terfi etti. Takımla sadece sonbahar sezonunda oynamasına rağmen, Lyon yedek takımı grubunu ikinci sırada tamamlayarak takım rekoru kıran on gol attı. Karim Benzema ilk profesyonel sözleşmesini 2004 yılında imzalayarak üç yıllık bir anlaşmayı kabul etti. Karim Benzema, yedek olarak üç kez daha forma giydikten sonra, 2 Nisan ;da Lens karşısında 1-0 kazandıkları galibiyetle ilk profesyonel başlangıcını yaptı. Lyon dördüncü düz lig şampiyonluğunu kazanırken kampanyayı altı maçla bitirdi. Karim Benzema 2006-07 sezonunda daha fazla oynama süresi kazanmaya başladı ve rekabetçi sezondaki ilk maçına 2006 Trophée des Champions; ta Paris Saint-Germain ;e karşı çıktı. Fransa Süper Kupası ;nda Karim Benzema penaltıyı çevirerek maçı 1-1 berabere bıraktı. Lyon daha sonra ligi penaltılarla 5-4 kazandı. 13 Mart 2008 de Benzema, Lyon ile olan sözleşmesini bir yıl uzatma opsiyonu ile 2013 yılına kadar uzattı. Karim Benzema, yeni sözleşmesini imzaladıktan sonra Fransa nın en yüksek ücretli futbolcularından biri oldu. O sezon gösterdiği çabalardan dolayı Ligue 1 Yılın Oyuncusu seçildi, Yılın Takımına seçildi ve ligin en skorer ismi olduğu için Trophée du Meilleur Buteur ile ödüllendirildi. Avrupa da oynayan en seçkin genç futbolcuya verilen 2008 Bravo Ödülü ;nü kazandı ve ayrıca Fransız dergisi France Football tarafından 2008 Ballon d'Or ödülü için kısa listeye alındı. 1 Temmuz 2009;da Lyon ;un Benzema;nın transferi için İspanyol kulübü Real Madrid ile anlaşmaya vardığı açıklandı. Teşviklere bağlı olarak transfer ücreti 35 milyon € olarak fiyatlandırıldı ve ücret 41 milyon €;ya yükseldi. 9 Temmuz da, Benzema sağlık kontrolünü başarıyla geçti ve o öğleden sonra altı yıllık bir sözleşme olan sözleşmesini imzaladı. Kaká ve Cristiano Ronaldo; nun önceki transferlerine benzer şekilde, o gece Santiago Bernabéu Stadyumu; nda resmi olarak Real Madrid oyuncusu olarak takdim edildi. Karim Benzema, Real Madrid ;deki ilk maçına 20 Temmuz da kulübün İrlanda kulübüne karşı yaptığı açılış hazırlık hazırlık maçında çıktı. Dublin deki Shamrock Rovers, devre arasında yedek olarak göründü. 6 Ağustos 2014 te Real Madrid, Karim Benzema nın kendisini 2019 a kadar kulüpte tutacak beş yıllık yeni bir sözleşme imzaladığını duyurdu. 20 Eylül 2017 de Karim Benzema, kendisini 2021 yılına kadar kulüpte tutacak bir sözleşme uzatması imzaladı. Ertesi yılın 6 Mart ında Karim Benzema, UEFA Şampiyonlar Ligi ndeki 100. maçına çıktı. Cristiano Ronaldo nun Temmuz 2018 de Juventus a ayrılmasıyla, Karim Benzema, Real Madrid in 2018-19 sezonunda tüm müsabakalarda 30 gol atan, kulübün kampanya için en golcü oyuncusu olarak yeni gol atan oyuncusu oldu. Real Madrid in kadrosundaki önemi önemli ölçüde arttı. Sergio Ramos un PSG ye ayrılmasıyla, Karim Benzema, Ancelotti yönetiminde 2021-22 sezonu için Real Madrid'in kaptan yardımcısı olarak terfi etti, altı gün sonra Karim Benzema, Real Madrid ile sözleşme uzatması imzaladı ve onu 2023 yılına kadar kulüpte tuttu. 22 Ekim de Karim Benzema, Madrid ;in Şampiyonlar Ligi ndeki 1000. golünü Shakhtar Donetsk e karşı Bernabeu da attı. Bu süreçte, Benzema kulüp için 291. ve 292. gollerini attı ve Santillana ;yı geçerek tüm zamanların en skorer dördüncü oyuncusu oldu.